Des chercheurs de l’Université de Tel-Aviv ont identifié un nouveau facteur de risque génétique pour la maladie oculaire complexe DMLA ( dégénérescence maculaire liée à l’âge ), l’une des principales causes de perte de la vue à un âge avancé. Pour la première fois, les chercheurs ont identifié des protéines qui jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement des tissus touchés par la maladie, ont trouvé leurs sites exacts dans le génome et découvert le lien entre les variations de ces régions génomiques et le risque de DMLA . Les chercheurs : “La nouvelle découverte améliore notre compréhension de la fonction jusque-là inconnue des régions génomiques en dehors des gènes. La méthode que nous avons appliquée peut permettre de déchiffrer des mécanismes génétiques supplémentaires impliqués dans diverses maladies génétiques complexes.”
L’étude a été dirigée par le professeur Ruth Ashery-Padan et le professeur Ran Elkon et leurs équipes de recherche, Mazal Cohen Gulkar, Naama Mesika, Ahuvit David et May Eshel, du département de génétique moléculaire humaine et de biochimie de la faculté de médecine Sackler. et la Sagol School of Neuroscience de l’Université de Tel Aviv. L’article a été publié dans PLOS Biology.
L’un des plus grands défis de la recherche génétique aujourd’hui est de décoder les mécanismes génétiques de maladies complexes causées par une combinaison de plusieurs facteurs génétiques et environnementaux différents (plutôt qu’un défaut identifiable dans un seul gène). Le diabète, les maladies intestinales et diverses maladies mentales ne sont que quelques exemples. Dans notre étude, nous avons choisi de nous concentrer sur la DMLA, qui provoque une dégénérescence de la rétine centrale – une cause majeure de perte de vision à un âge avancé dans les pays développés.”
Prof. Ruth Ashery-Padan, Université de Tel-Aviv
Le professeur Elkon ajoute : « La DMLA a une composante génétique importante. Des études comparant les génomes de personnes avec et sans DMLA (ainsi qu’une gamme d’autres maladies génétiques complexes) ont trouvé des différences dans plusieurs régions génomiques, probablement associées à des facteurs de risque pour la maladie. Cependant, ces différences n’ont pas été détectées dans un gène spécifique, mais plutôt dans les vastes régions qui s’étendent entre les gènes, dont les fonctions et les modes de fonctionnement sont encore largement inconnus. En fait, des études comparatives ont identifié des régions génomiques entières qui sont probablement liés à la maladie, mais n’ont pu identifier aucune caractéristique spécifique dans ces régions et la définir comme un facteur de risque. Notre étude a abordé ce problème.
L’étude s’est concentrée sur les cellules d’une couche de tissu appelée épithélium pigmenté rétinien (RPE), qui soutient les photorécepteurs dans la rétine et est essentielle à leur développement initial ainsi qu’à leur survie tout au long de la vie d’un individu. Selon les chercheurs, ce tissu est atteint dès les premiers stades de la DMLA.
Pr Ashery-Padan : “Nous voulions d’abord comprendre le mécanisme génétique qui active et régule l’activité spécifique des cellules de l’épithélium pigmenté. Grâce à une série d’expériences, abattant différentes protéines à la fois dans un modèle murin et dans des cellules humaines, nous avons identifié deux protéines clés, LHX2 et OTX2, qui dictent ensemble l’expression de nombreux gènes uniques à ce tissu. Les protéines agissent comme des activateurs transcriptionnels – se liant à des sites régulateurs spécifiques dans le génome pour déterminer quels gènes seront exprimés dans une cellule particulière.
Le défi suivant consistait à cartographier les emplacements précis des deux protéines dans le génome. Les chercheurs ont utilisé la technologie innovante ChIP-seq – une méthode de séquençage de l’ADN qui identifie les sites de liaison où les protéines se lient à l’ADN. Pr Elkon : “Nous avons constaté que les sites de liaison des deux protéines étaient assez proches l’un de l’autre. De plus, ces mêmes sites avaient été précédemment identifiés comme étant liés à des facteurs de risque de DMLA (à savoir, des séquences qui montraient des différences entre les personnes avec et sans Nous supposons qu’en raison de modifications des séquences d’ADN dans ces régions génomiques, les protéines transcriptionnelles ne peuvent pas facilement trouver et se lier à leurs sites de liaison. Cela réduit l’expression du gène voisin régulé par les protéines transcriptionnelles, qui code pour un canal ionique appelé important pour la fonction oculaire. La diminution du gène’
Le professeur Ashery-Padan résume l’étude : « Dans notre étude, nous avons identifié deux protéines liées aux facteurs de risque de la maladie oculaire génétique complexe AMD. De plus, pour la première fois, nous avons pu cartographier les sites génomiques exacts de ces protéines. et ont constaté qu’ils opèrent dans une région précédemment identifiée comme étant liée aux facteurs de risque de la DMLA. Nos résultats apportent un nouvel éclairage sur une question jusque-là non résolue : les fonctions et le mode de fonctionnement des séquences génomiques situées en dehors des gènes, et leur implication dans des processus complexes. maladies génétiques. Nous pensons que notre nouvelle méthodologie de recherche permettra l’identification et la cartographie de nombreux autres mécanismes génétiques liés à la DMLA et à d’autres maladies génétiques complexes.
